Rafael namalował ten obraz dla głównego ołtarza kościoła klasztornego San Sisto w Piacenzy w 1513 roku, jak dowiadujemy się z Vasari. Został jednak zamówiony nie przez mnichów, ale przez papieża Juliusza II, dla którego Rafael pracował wówczas w Rzymie.
Zielona zasłona zepchnięta na bok otwiera widzowi madonnę i dziecko idące wzdłuż strzelistych chmur. Jasne chmury w tle, tworzące pozory blasku wokół Madonny, składają się z wielu małych głów aniołów. Na lewo od Matki Bożej widzimy św. Sykstusa, męczennika i papieża, który żył w III wieku.
Tiara umieszczona poniżej wskazuje na Sixta jako ojca.
Zwracając się do Matki Bożej, wydaje się, że św. Sykstus wskazuje wierzących przed obrazem, przedstawiających ich łaski Madonny. Jednocześnie przypominamy, że obraz jest przeznaczony w rzeczywistości dla ołtarza kościoła, a nie dla wystawy muzealnej.
Po prawej na skraju obrazu klęczała św. Barbara, także męczennica, która żyła w III wieku. Została uwięziona w wieży nad jej ramieniem, a później ścięta za wiarę.
Parapet, na którym spoczywają dwa anioły, jest popychany do przodu jako linia między widzami a niebiańską sceną, podkreślając ponownie odległość między rzeczywistymi a nadprzyrodzonymi sferami. Nazwa imienia świętego szóstego ma portretowe podobieństwo do papieża Juliusza II, według którego Rafael napisał tę pracę. Żołądź na szczycie tiary jest również przedstawiona w herbie rodziny della Rovere, z której pochodził Juliusz II, a św. Barbara była szczególnie czczona w tej rodzinie.
Fakty te opierają się na teorii, która istnieje do dziś, zgodnie z którą obraz pierwotnie był przeznaczony na nagrobek Juliusza II. Przedstawiony poniżej parapet powinien oznaczać sarkofag papieża zgodnie z tą teorią, w tym przypadku gesty świętych nie pośredniczą między wierzącymi a Madonną, ale wskazują na zmarłego papieża.
Obraz ten jest jednym z najwyraźniejszych ucieleśnień artystycznych aspiracji Wysokiego Renesansu, który, nie opierając się na doświadczeniach XV-wiecznych artystów z nową intensywnością podboju rzeczywistości w ich obrazach, miał na celu poszukiwanie zrównoważonej harmonii i wzniosłego ideału. Charakter obrazu jest jednocześnie majestatyczny i ludzki, jego wewnętrzna wielkość określa każdą pojedynczą formę: kompozycja jest piramidalna, pełna głębokiego spokoju, ożywiona tylko kilkoma gestami i spojrzeniami. Kolor, przypominający freski, światło.