Przez ostatnie siedem lat życia Rafael pracował pod kierunkiem Leona X z domu Medyceuszy, syna Lorenzo Wspaniałego. Nowy tata był dokładnym przeciwieństwem jego surowego i wojowniczego poprzednika, a najlepiej możemy to ocenić dzięki jego słynnemu portretowi Rafaela. Leon X ma następujące wyznanie: „Będziemy cieszyć się papiestwem, ponieważ Bóg nam je dał”.
Na portrecie papieża Leona X z kardynałami – Giulio Medici i Luigi Rossi, Raphael pokazał ojcu brzydkie i zadbane epikurejskie siedzenie z lupą w ręku przed książką ozdobioną cennymi miniaturami. Leon X był wielkim miłośnikiem rzadkich książek i pięknych rzeczy, patronował artystom, a on sam zajmował się muzyką i elegancką literaturą. Papież Leon X był wielbicielem i patronem Rafaela w ostatnich latach jego życia.
Ale artysta nie schlebiał mu: pulchna twarz, ostrożne spojrzenie, ręce, które zdradzały sekretny niepokój, ucieleśnienie ścisłej i bezstronnej prawdy…
„W Rzymie namalował obraz o znacznych rozmiarach, przedstawiający portrety papieża Leona, kardynała Giulio dei Medici i kardynała dei Rossi. Postacie na tym obrazie nie wydają się być przedstawione, lecz raczej wypukłe i okrągłe. tata i delikatny dreszcz włosów na futrzanej krawędzi oraz złoto i jedwab, przedstawione w taki sposób, że nie są już barwnikami, ale prawdziwym złotem i jedwabiem;
I między innymi tutaj i polerowana złota kula z tyłu papieskiego fotela, w której odbijają się w lustrze zarówno otwory okienne, jak i ramiona samego papieża i otaczającego go pokoju; a wszystko to odbywa się z taką starannością, że żaden mistrz nie może i nie może zrobić tego lepiej. Ta praca, za którą papież hojnie nagrodził artystę, jest także we Florencji w garderobie księcia „. Największy rozkwit sztuki i nauki w Rzymie zbiega się z panowaniem papieża Leona X. W tym czasie Rafael zaczął pracować nad restauracją starożytnego Rzymu.
Ale przywrócenie Rzymu do jego dawnej wielkości nie zostało powierzone Rafaelowi. Zapobiegła mu przedwczesna śmierć. A siedem lat później, w 1527 r., Rzym został splądrowany przez nowych barbarzyńców – niemieckich i hiszpańskich żołnierzy cesarza Karola V. W 1514 r., Po śmierci Bramantego, Rafał został mianowany głównym architektem budowy katedry św.
Piotr w 1515 r., Komisarz starożytności, towarzyszył papieżowi Leonowi X w Florencji w tym samym roku.